虽屡遭失败，侵略气焰有所收敛，但葡萄牙殖民者仍不甘心，他们依旧混在浪白澳从事贸易。1553年，他们用行贿手段买通海道副使汪柏，“托言舟触风涛缝裂，水湿贡物，愿借地晾晒”。汪柏同意了他们的请求，允许其在澳门海滩搭棚晾晒。从此，葡萄牙人在澳门有了一个立足点。从1557年起，葡人又偷偷在这里筑屋建房，把晾晒地变成居留地，意图窃据澳门。他们还得寸进尺，不遵明朝规章和管理，不断向北延伸势力。为制止葡人扩张，明朝复于1574年在莲花茎设闸筑墙，闸门由明政府官吏负责启闭。此后，明、清两朝政府都以香山县县丞管理澳门，每年向葡萄牙人收取租金500两白银，保持对澳门的主权。但是，葡萄牙人也由此在澳门站稳了脚跟，并逐步摆脱了明、清政府的控制，自行建法庭，任长官，管理澳门事务，并“高建炮台，隐如敌国”。澳门实际上成为西方殖民主义列强在中国的第一个据点。
随后来到中国的是西班牙人。1519年，麦哲伦受西班牙国王查理一世的派遣，率船5艘，向西越过大西洋，绕过美洲南端进入太平洋，并继续西航，于1521年3月17日到达今菲律宾群岛南部蒙洪岛，证实了地圆说。这不仅在人类认识宇宙、认识地球的科学史上具有伟大意义，也对日后西方殖民主义对东方世界扩张活动的广泛展开打开了通途。